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麻醉对发育期脑神经发育长期影响的临床研究进展
发布时间:2019-11-01 来源:南京市妇幼保健院 浏览:229

美国食品药物管理局持续关注全身麻醉和镇静的诱导药物是否对幼儿神经发育造成长期影响,并举办听证会,讨论麻醉药物潜在的神经毒性问题。近年,美国食品药物管理局公布了药物安全讨论,称“在小于3岁的小儿或孕妇在孕晚期时,使用时间大于3h或重复使用全身麻醉或镇静药物,可能会影响大脑的发育”。我们收集孕期和小儿使用全身麻醉药物和镇静药物对发育期神经发育的长期影响的相关临床试验进行综述。

 

1.孕期麻醉

 

孕期可分为孕早期、孕中期和孕晚期。目前孕早、中期麻醉主要因为各种胎儿手术,孕晚期麻醉主要因为剖宫产手术。胎儿手术分为微创介入手术、开放孕中期手术和宫外手术。其中比较常见的是微创介入手术中的胎儿镜手术治疗双胎输血综合征和开放孕中期手术治疗脊髓脊膜膨出。胎儿暴露于疼痛性刺激和麻醉药物下,都可能对发育中的神经系统造成退行性变、凋亡并影响突触形成。 

这些不良事件在动物身上发生的时期可换算成人类的孕中期末和孕晚期。不同孕周的麻醉暴露对胎儿也会有不同的影响,孕早期麻醉可能导致自发性流产;孕中期是胎儿对麻醉最敏感时期,动物实验证明孕中期麻醉会显著损害胎儿认知功能;孕晚期麻醉主要包括剖宫产手术中的麻醉,由于作用时间短影响较小。

 

1)孕早期:Colon等研究孕早期手术与胎儿先天性缺陷的关系,发现现代手术和麻醉技术可以降低孕产妇病死率。孕早期的手术似乎不会增加胎儿先天缺陷的发生率,在有手术指征时不应该延迟治疗。而这一结论并没有考虑麻醉对胎儿神经发育的长期影响。单独分析胎儿神经管缺陷发生率的研究结果表明,脑积水等中枢神经系统疾病与孕早期的手术和麻醉有关,但这些研究无法弄清楚其中复杂的因果关系。因为大多数因外科急症需要全身麻醉下开腹手术的孕妇多伴有发热,而孕妇发热本身就是发生胎儿神经管缺陷的一个独立危险因素,所以很难将其归咎于麻醉药物。孕早期麻醉对胎儿神经发育的长期影响目前缺少临床证据。

 

2)孕中期:一直以来,孕妇手术首选在孕中期实施,这个时期胚胎发育已经大致完成,相对安全,因此很少有学者关注此期间孕妇麻醉对胎儿的影响。事实上,孕中期是胎儿大脑发育的一个重要时期,神经细胞的增殖高峰在孕5~25周,并且神经元的迁移起始于妊娠12周左右。在这一阶段,虽然胚胎发育已经大致完成,但是神经的增殖和迁移正处高峰期。所以,这一时期可能是神经发育对麻醉暴露最敏感时期。动物实验结果表明,孕中期麻醉会对胎儿产生持续到成年的认知功能损害。然而,目前与此相关的临床试验很少。所以,孕中期麻醉对人类胎儿神经发育是否有长期影响仍没有定论。

 

3)孕晚期:有大型回顾性研究关注孕晚期末程的全身麻醉暴露,尤其是剖宫产术中的暴露与胎儿神经发育的关系。在临床实践中,氧化亚氮因其温和的抗焦虑和镇痛作用广泛应用。近年,氯胺酮被发现对难治性抑郁具有疗效,而其能否用于预防产后抑郁仍没有定论。一项基于人口学基础的出生队列研究了剖宫产术中的麻醉暴露与小儿学习障碍(在其5岁时进行学习能力检测)之间的关系,共入选5230例小儿,其中497例通过剖宫产分娩。结果显示,剖宫产小儿和自然分娩小儿学习障碍发生率相同,而脊柱麻醉剖宫产可以降低学习障碍的发生率。

 

由于剖宫产手术中胎儿接触麻醉药时间短,作者认为很难对小儿的神经发育产生长期影响。该试验的优点在于:基于人口信息进行研究,样本量大,更符合自然情况并减少选择偏倚。然而,剖宫产分娩的小儿数量明显少于自然分娩,尤其是全身麻醉剖宫产更少,造成组间不均衡,也可能影响试验结果,还有待进一步研究。另一项回顾性队列研究把患有多动症的小儿与未患多动症的小儿进行比较,多动症组262例,其中99例在子宫内或出生后接受过麻醉;非多动症组253例,其中110例接受过麻醉。

 

两组麻醉暴露率相近,表明在子宫内或出生后接受麻醉不会增加小儿多动症的发生率。这项研究本身也存在缺点,首先,研究中的麻醉方法与现今使用的方法已经不同了;其次,研究并没有评估其他造成学习障碍和多动症的危险因素;再次,结果并不能说明更长的麻醉暴露时间和更早孕期的麻醉暴露对胎儿神经发育的影响;最后,试验方法的选择导致临床证据等级不高,并且目前仍无更高证据等级的试验来印证其得出的结论。而另一方面,其为日后的研究探索了道路,一些次要研究指标预示着在更细致的行为学和发育方面,麻醉可能造成影响。对接受过麻醉的小儿进行更多的有针对性的神经功能测试,如专注力和行动力的测试等是很重要的。

 

研究孕期麻醉对胎儿神经发育长期影响的临床试验较少,更多的临床试验是研究胎儿手术中麻醉方式与胎儿其他方面预后的关系,例如在静脉麻醉的基础上加入地氟烷可减少开放性胎儿手术中胎儿心脏功能紊乱的发生;孕妇孕晚期胎儿介入手术中的瑞芬太尼解离常数和非妊娠状态的患者相同。所以,目前仅有的临床试验并没有得出孕晚期麻醉会对胎儿神经发育产生长期影响的结论。相比于其他孕期,孕晚期的相关临床试验稍多,但仍难以下定结论。

 

2.小儿麻醉

 

2.1早期回顾性临床试验

 

早期的研究发现小儿麻醉暴露与神经心理学测试结果有很大关联,而与成就测试无关,但研究的局限性在于没有详细介绍麻醉方式。另一项研究对比了在3个月龄前行幽门成形术的婴儿和年龄匹配的没有手术的婴儿,采取了标准化的表现测试和教师评估,结果发现在矫正了已知的混杂因素(性别、出生体质量、孕龄和父母教育水平等)后,结果没有发现不同。

 

荷兰的双胞胎试验发现,把1对其中1名或2名幼儿在3岁前接受过麻醉的双胞胎与2名幼儿没有接受过麻醉的另一对双胞胎比较,他们的得分和认知评价会更低;而如果在1对双胞胎中比较,即1名幼儿暴露,另1名幼儿非暴露,认知功能没有差别。作者因此得出结论,麻醉本身不是日后学习能力下降的相关因素。

 

美国的一个回顾性队列研究结果表明,在4岁前多次而非单次的麻醉显著影响了语言和认知功能,而不影响其情感和行为。美国的医疗补助数据库发现,3岁前做过疝气手术的小儿和年龄匹配的他的兄弟姐妹相比,行为缺陷和患发育疾病的风险提高。在这些临床试验中,大多数认为小于3岁的幼儿接受麻醉会造成神经发育的长期影响。少数研究在排除了混杂因素后认为没有影响,如荷兰的双胞胎试验。这证明了去除混杂因素在此类回顾性队列研究中的重要性。另外,麻醉方式记录的不详尽也是早期相关试验的一大缺点。在近年的试验中,研究者更关注混杂因素的去除和麻醉方式的详尽记录,以求得到更加严谨的结论。

 

2.2近年大型临床试验

 

2.2.1PANDA:这是一项双向性配对队列研究,共收集了4家美国大学附属3级儿童医院2009年5月至2015年4月的小儿手术数据,并把接受过麻醉的小儿与其没有接受过麻醉的兄弟姐妹配对。最后入组3岁以下有全身麻醉史,现在已经8~15岁的小儿和与他的配对小儿共105对,神经发育评估结果表明,3岁以前1次麻醉不影响日后的智商。此项研究应用的兄弟姐妹配对方法缩小了基因、家庭环境、父母教育水平和其他社会经济指标的差距,更好地控制了混杂因素。不足是没有详尽的药品记录、整体高社会经济水平偏倚和性别不均。因该研究小儿的麻醉暴露时间短且麻醉次数少,可能导致了试验的阴性结果。

 

2.2.2MASK:MASK试验是基于梅奥诊所先前的队列研究进行的。早先,梅奥诊所建立了1976—1982年的出生队列研究全身麻醉对小儿神经发育的长期影响,并发表了3篇文献,分别研究全身麻醉是否造成小儿学习能力下降;是否影响小儿的认知和行为;是否升高小儿患多动症的风险。得出的结论为多次麻醉暴露会引起上述不良事件的发生,单次麻醉暴露对此无影响。

 

为了近一步印证这些结论,梅奥诊所开展MASK试验,建立1994—2007年的出生队列,再次研究全身麻醉对小儿神经发育的长期影响。目前已经发表出来一篇文献,用到了其中1996—2000年的出生队列,获得孩子的医疗和教育记录,并进行领导能力测试,研究多次的麻醉是否会引起认知能力损害和学业成绩的下降。结果表明,3岁以前多次的而非单次麻醉与学习障碍和多动症的发生相关。至此,MASK试验与梅奥诊所早先的研究结果大体一致,在新的时代背景下印证了早先的结论。 

MASK试验采用地域限制控制了混杂因素的干扰,并且建立了医疗、教育信息完全的出生队列,队列的建立为临床试验提供了可靠的信息来源,使试验结果更加可信。不足之处为,无法区分是麻醉本身造成的影响,还是和麻醉相关的其他因素例如对外科损伤的应激反应造成的影响。

 

2.2.3GAS:GAS是随机对照试验,是目前临床证据等级最高的相关临床试验。722例60周以下的需要做腹股沟疝修补术的婴儿被随机分配到全身麻醉组(363例)和局部麻醉组(359例)。麻醉过程均有详细规范和记录,平均全身麻醉时间为54min。研究的首要观察指标为5岁时进行幼儿韦氏智力测验,次要观察指标为2岁时采用贝利量表评估智力发育情况。现有的次要研究结果显示,无法证明婴儿接受低于1h的七氟烷麻醉会造成神经发育长期影响;而首要研究结果至今还未得到。该研究强调,虽然贝利量表的结果与5岁时IQ测验结果表现出很强的相关性,但它并不是用来评估综合认知功能的测试;并且麻醉对幼儿认知功能的影响需要更长时间的观察,所以,5岁的再次测验是必要的,即将要得到结果了。

 

随机对照试验是最高级别的临床证据,为证实美国食品药物管理局的警告,此类研究必不可少。该研究的亮点为把同年龄段、同种手术的患儿作为对照组,在一定程度上排除了外科手术本身和精神心理因素的影响。GAS是现有最强的临床证据,证明婴儿接受1h内的七氟烷全身麻醉对神经发育不会造成显著的长期影响。

 

2.2.4UCSF:UCSF分为2个阶段,第1阶段选取了28例在1岁前接受过全身麻醉,如今已6~11岁的小儿,对照为28例年龄和性别相匹配的没有接受过全身麻醉小儿。分别接受了物体识别记忆测试、IQ测试和儿童行为量表测试。结果发现,接受过麻醉的小儿在回忆相关信息的能力与对照组相比受损,而两组IQ值和儿童行为量表评分相近。同时还进行了动物实验,33只7d小鼠随机接受了麻醉或仅模拟麻醉。10个月之后,对它们进行了气味识别测试。

 

在小鼠麻醉组的测试中,回忆分数下降而熟悉程度分数没有影响。值得关注的是,有组织损伤并接受麻醉的小鼠与没有组织损伤而接受麻醉的小鼠在回忆得分上是相同的。这说明在小鼠中排除了疾病或损伤的干扰作用,麻醉的影响仍然存在,具有独立性。动物在幼儿期的1次麻醉会损伤特定方面的脑功能,这一观点现在已被普遍接受。识别记忆由回忆和熟悉两个部分组成,结果表明,小鼠和人类的回忆功能受到了损伤,而不是熟悉功能。而即使是微小的回忆损伤也可能会有短期的影响并且长期性地削弱小儿的学习潜力。

 

另外,试验发现接受1次麻醉和多次麻醉的患者在测量结果中没有差异,这与其他试验的结果不同。本试验的一个缺点是,样本量少,难以排除一些混杂因素;亮点在于,设立了动物无组织损伤麻醉的对照模型,排除了外科手术的影响。UCSF的第2阶段试验,设置了更多的年龄分组和更长的麻醉暴露时间。分组情况为,小于2岁的儿童接受小于30min的手术;2~4岁的儿童接受大于120min的手术;4~7岁的儿童接受大于120min的手术。但结果还未发表。第2阶段试验在第1阶段的基础上纳入了更多的样本,并按年龄和麻醉暴露时间分组控制混杂因素,以印证第1阶段试验的结论。

 

3.总结

 

目前并没有研究证明孕期麻醉暴露会对胎儿神经发育产生长期影响。动物实验的结果提醒在我们推广孕期手术时应该更加谨慎,并给我们开展大规模高质量的临床试验提供参考。未来还需要更多的关于孕期麻醉方法的研究和其对胎儿神经发育影响的研究。而美国食品药物管理局发出的警告中,提到孕晚期的麻醉可能会对胎儿神经发育造成长期影响,实际上并没有高质量的临床证据支持。所以,这一警高可以促使麻醉医生开展更多的相关研究,而并不是确切的结论。

 

我们不能因此停滞胎儿手术的发展,而是在决定手术时权衡利弊,并积极提升麻醉技术,减少麻醉对胎儿的不良反应,以使胎儿和孕妇均获得更好的预后。与小儿麻醉暴露对神经发育长期影响相关的文献较孕期麻醉暴露多。过去的动物实验和临床试验大多得出麻醉对小儿神经发育有长期影响的结论。近年的大型临床试验结果认为,单次的、短时的全身麻醉不会对小儿神经发育有长期影响;而多次全身麻醉可引起智力发育落后。

 

4.应对警告

 

美国食品药物管理局发出的警告引起了麻醉医生的关注,“小于3岁的小儿全身麻醉时间大于3h或重复使用全身麻醉或镇静药物,可能会影响大脑的发育。”然而,仅有MASK试验得出了“3岁以前多次的而非单次麻醉与学习障碍和多动症的发生相关”的结论。至于全身麻醉的时长对小儿神经发育造成的长期影响,还缺少临床证据。所以,美国食品药物管理局发出的警告更多的是提醒,还有待于验证。同时,美国食品药物管理局发布了一些可能对小儿神经发育带来影响的药物,包括地氟烷、依托咪酯、氟烷、异氟烷、氯胺酮、劳拉西泮注射液、美索比妥、咪达唑仑注射液和糖浆、氟烷。以上几乎全部包括临床常用的吸入或静脉诱导全身麻醉药物,对于指导临床用药意义不大,却提醒我们进行小儿麻醉时,对于药物的种类和剂量的使用应更加谨慎。

 

5.前景

 

美国食品药物管理局发出的警告主要依据于动物实验,鲜有临床证据的支持。并且,除了麻醉,围手术期还有很多混杂因素的存在。即使如此,我们仍然无法排除麻醉会造成神经发育长期影响的可能性。首先,有很多动物实验观察到的化学药物毒性在人类儿童身上已得到证实,如多环芳香烃对神经发育的多重影响,就是在动物实验首先发现,通过纵向队列研究证实的。

 

这些例子告诉我们:(1)即使缺少随机对照研究的证明,动物实验和人类的观察性研究也可以做出因果推论。(2)纵向队列研究具有较高效能。(3)初步观察是在实验室或临床实践中进行的,与结论的有效性和重要性没有密切关系。其次,麻醉对神经发育的影响需要间隔较长时间才能被观察到,并且过长的时间也会掩盖掉其影响,使其更难被观察到。再者,如果麻醉只对少部分具有危险因素的小儿产生影响,那么在对人群的观察中就很难被发现。

 

次之,由于不确定麻醉对神经发育影响的具体表现形式,难以确定观察指标。并且,对于什么样的影响可以被定义为是“显著的”也有争议。即使影响因素作用很小,如果在人群中很流行,那么对于整个人群的影响也是显著的。最后,对于混杂因素,需要采用纵向队列研究来逐一评估,而不是依赖于无目的性的大数据分析。

 

综上所述,麻醉对发育期脑神经发育长期影响的研究仍处于起步阶段。站在围手术期医学的角度,我们应广泛评估围手术期各种因素对胎儿和小儿的影响,这对于患者的预后更有意义。

来源于:医脉通

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